Генетический профиль наследственного гемохроматоза (HFE: H63D + C282Y)

Наследственный гемохроматоз - это генетически обусловленное, системное метаболическое заболевание, когда нарушается регуляция обмена железа, в частности механизмов, связанных с гепсидином, что приводит к его чрезмерному всасыванию и постепенному накоплению в органах и тканях.
Чаще поражается печень, перегрузка железом также может вызвать поражение поджелудочной железы, сердца, суставов, эндокринных органов и кожи.
Основные виды:
• Первичный (наследственный): генетическое заболевание (чаще всего из-за мутации в гене HFE), передаваемое от родителей;
• Вторичный: развивается вследствие других состояний, например, частых переливаний крови, хронических болезней печени или длительного приема препаратов железа.
При отсутствии своевременной диагностики и лечения заболевание может прогрессировать до фиброза и цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы, сахарного диабета, кардиомиопатии и других системных осложнений.
По данным Европейской ассоциации по изучению заболеваний печени (EASL), гемохроматоз является одним из наиболее распространенных наследственных заболеваний взрослых в европейских популяциях. Однако распространенность генетических вариантов HFE и частота клинически манифестного заболевания не тождественны: не все носители соответствующих вариантов имеют перегрузку железом.

Генетический профиль предполагает исследование двух распространенных вариантов:
•C282Y (p.Cys282Tyr) – основной генетический вариант, ассоциированный с классическим HFE-ассоциированным гемохроматозом. Наибольшее клиническое значение имеет гомозиготный генотип C282Y/C282Y в сочетании с лабораторными признаками перегрузки железом; других генотипов диагноз требует подтверждения тканевой перегрузки железом, в частности с помощью МРТ печени или биопсии по показаниям;
• H63D (p.His63Asp) – распространенный вариант HFE, клиническое значение которого зависит от генотипа, фенотипических признаков перегрузки железом и других факторов; вариант H63D сам по себе не является достаточным основанием для диагностики наследственного гемохроматоза;

Особое внимание уделяется сочетанию C282Y и H63D у одного пациента - компаунд-гетерозиготности C282Y/H63D. Этот генотип ассоциируется с более низким риском клинически значимой перегрузки железом, чем гомозиготность C282Y/C282Y. При перегрузке железом важно оценить сопутствующие заболевания печени, метаболические нарушения, употребление алкоголя и другие возможные факторы.

Генотипирование вариантов H63D и C282Y гена HFE рекомендовано пациентам при наличии клинических или лабораторных признаков, которые могут свидетельствовать о наследственном гемохроматозе, в частности:
1.Устойчивое повышение насыщения трансферрина железом (НТЗ), особенно более 45% у женщин и более 50% у мужчин;
2.Сочетание повышенного ферритина и повышенного насыщения трансферрина железом (НТЗ);
3.Подтвержденный наследственный гемохроматоз у родственников первой степени родства;
4.Невыясненные нарушения функции печени в сочетании с биохимическими признаками перегрузки железом;
5.Признаки возможного системного накопления железа, в частности поражения печени, эндокринных нарушений или артропатии, в сочетании с соответствующими лабораторными изменениями;
6. Потребности в уточнении генетической причины нарушений обмена железа и определении дальнейшей диагностической тактики.

Изолированное повышение ферритина при нормальном насыщении трансферрина железом само по себе не является достаточным показанием к генотипированию HFE. Прежде всего, необходимо оценить возможные воспалительные, метаболические, алкоголь-ассоциированные, инфекционные и другие причины гиперферитинемии.

Ген HFE участвует в регуляции гомеостаза железа. Варианты гена HFE могут нарушать регуляцию обмена железа и повышать риск его чрезмерного накопления. Результат оценивают вместе с насыщением трансферрина железом, ферритином и клиническими данными.

Генетическое исследование HFE помогает:
• установить наличие распространенных генетических вариантов, связанных с наследственным гемохроматозом;
• уточнить возможную наследственную причину повышения насыщения трансферрина железом и/или ферритина;
• оценить генетический риск у пациентов с подозрением на HFE-ассоциированный гемохроматоз;
•дополнить биохимическое обследование и определить дальнейшую диагностическую тактику;
•обосновать обследование взрослых родственников первой степени родства пациента с подтвержденным наследственным гемохроматозом;
•избегать ошибочного отождествления изолированного повышения ферритина с генетическим гемохроматозом.

Генетический результат следует интерпретировать в комплексе с насыщением трансферрина железом (TSAT-Transferrin Saturation), ферритином, клиническими данными и, по показаниям, результатами визуализации печени, поскольку выявление вариантов HFE само по себе не подтверждает наличие клинически манифестного гемохроматоза.

Метод: Полимеразная цепная реакция в реальном времени